中国经过天下发动的方法，控制感染源，堵截传达途径，断绝易动人群，新冠肺炎（COVID-19）疫情失掉分明的控制，天下各省市来自中邦本地的新确诊人数渐渐降落以致归零，停工停课渐渐举行中。相反，中国之外的疫情却疾速发作，环球确诊人数高达40万，涉及196国度（停止2020年3月24日）。第二波疫情的国度韩国经过大范围检测使确诊病人增速放缓，但意大利和伊朗未能失掉无效控制，分外是意大利，确诊人数靠近7万人，并以天天5千人的速率增加，殒命人数也到达6,820人，凌驾中国一倍多。第三波疫情国度西班牙、德国、法国、美国新增确诊的速率也十分快，美国确诊人数到达5万人。从第二波和第三波疫情国度的增加速率看，从100例增长到3,000例只必要10天，从3,000例增加到2万例也只需10天。以是前面的第四波第五波也黑白常不容悲观。
全天下疫情的疾速停顿，药物研发就十分急迫。在列国迷信家，制药专家的通力合作[tōng lì hé zuò]下，老药新用的研发战略获得肯定的乐成，固然远不克不及说数据充实，越来越多的数据标明羟氯喹和瑞德西韦医治新冠肺炎有肯定疗效。在中、韩、法、美四国迷信家和大夫的通力合作[tōng lì hé zuò]下，氯喹在浩繁实验药物中锋芒毕露[fēng máng bì lù]。磷酸氯喹进入中国《新型冠状病毒肺炎》诊疗方案指南保举用药名单。美国FDA于2020年3月19日以疾速通道同意了羟氯喹和瑞德西韦两个怜悯用药，在现在没有殊效药的状况下用于医治新冠肺炎病人。瑞德西韦（Remdesivir）被音译成“人民的盼望”，但作为一个未上市药，市场上没有供货。羟氯喹（Hydroxychloroquine）作为一个上市多年的口服药物，过了专利期代价廉价、宁静性数据充实，被寄以控制环球新冠肺炎疫情的新盼望。
氯喹及其衍生物
氯喹（Chloroquine，C18H26ClN3），是氯喹是奎宁的一种胺酸情势，拜耳（Bayer）公司于1934年在德国初次人工分解，约莫70年前就替换自然奎宁，用于医治疟疾，红斑狼疮和类风湿枢纽关头炎。磷酸氯喹（ Chloroquine Phosphate， C18H32ClN3O8P2），是氯喹的磷酸盐，作用与氯喹相反。羟基氯喹（Hydroxychloroquine，C18H26ClN3O），是氯喹的衍生物，抗疟药，作用和机制与氯喹相似，但人体肠胃道吸取更好，在人体中散布更广，毒反作用[fǎn zuò yòng]明显增加。硫酸羟氯喹（Hydroxychloroquine sulfate，C18H26ClN3O·H2SO4），是羟氯喹的硫酸盐，作用与羟氯喹一样，波动性更好。
羟氯喹与氯喹的作用机制相似，但具有更好的宁静性，氯喹的总量在 2.25～3 g 时大概致命。羟氯喹宁静剂量更高，成人摄入 8～22 g 呈现致命毒性反响。
氯喹广谱抗病毒活性
在体外实行中，氯喹及其衍生物具有广谱抗RNA病毒活性，体外可以克制狂犬病病毒、脊髓灰质炎病毒、艾滋病毒、甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、甲型和乙型流感病毒、甲型H5N1流感病毒、登革热病毒和埃博拉病毒等。氯喹也体现出抗种种DNA病毒的活性，体外可以克制乙型肝炎病毒和单纯疱疹病毒。
关于冠状病毒，氯喹的潜伏医治好处最早来自关于SARS-CoV-1的报道。 氯喹还可以克制HCoV-229E在体外上皮肺细胞培育物中的复制。 2009年有报道氯喹经过母乳给药制止HCoV-O43冠状病毒对复活小鼠的致命熏染。体外实行还表现氯喹对HCoV-O43冠状病毒重组体具有很强的抗病毒作用。
氯喹可以经过增长病毒/细胞交融所需的内体pH值来制止病毒熏染，并搅扰病毒细胞受体的糖基化。
氯喹克制免疫过激反响
狼疮（Lupus）是一种临时的本身免疫性疾病，此中人体的免疫体系变得活泼，并打击正常的安康构造。 症状包罗发炎，肿胀以及对枢纽关头，皮肤，肾脏，血液，心脏和肺部的侵害。羟氯喹（药品名Plaquenil）和氯喹（药品名Aralen）被一切可以耐受的狼疮患者临时利用。
DNA是体内表达每种卵白质的遗传物质。 硫胺素则是DNA的构成局部之一，是增补满身新细胞和创建抵挡疾病所需的免疫细胞群体的必须品。 氯喹克制细胞吸取和处置硫胺素的才能，延缓免疫细胞的失控再生，使狼疮患者中过渡活泼的免疫体系回反正常程度。氯喹的这些特征可以克制新冠肺炎重症病人中产生的细胞因子风暴。
氯喹体外细胞学实行中克制新冠病毒复制
图1，氯喹的克制新冠病毒活性（引自Wang et al.,2020）
由于氯喹针对病毒的作用范畴普遍，包罗大少数冠状病毒，尤其是新冠病毒（SARS-CoV-2）的嫡亲SARS病毒（SARS-CoV-1），以及冠状病毒细胞经过溶酶体途径进入人体，在突发大众卫惹事件和没有殊效药的状况下，天然会探究氯喹对新冠病毒的大概克制作用。中科院病毒所宣布在Cell Research上的研讨发明氯喹和瑞德西韦都有体外克制SARS-CoV-2 病毒的活性，预示了这些药物值得在新冠肺炎病人身上验证其无效性。
中国临床利用履历
青岛大学Jianjun Gao在BioScience Trends发文介绍了中国有关磷酸氯喹医治新冠肺炎的临床数据。氯喹老药新用，现在中国有15个氯喹临床实验在武汉，荆州，广州，北京，上海，重庆和宁波等地的医院中展开。约莫100名受熏染的患者承受磷酸氯喹医治后发热降落更快，CT扫描表现用药后肺功效失掉改进，用药组比比较组规复所需的工夫更短，且没有分明的严峻不良反响。
依据中国《新型冠状病毒肺炎》诊疗方案第七版指南中，新冠肺炎医治保举的磷酸氯喹利用剂量是：成人 500 mg，逐日 2 次，疗程7-10 天。为了避免伤胃，发起饭后服用。由于磷酸氯喹宁静利用窗口较小，病人必要在大夫引导下服用，不宜本人服用。
北京大学第三医院药物临床实验中心Dongyang Liu传授最新宣布在Clin Infect Dis杂志上有关氯喹利用剂量的文章，比力了氯喹和羟氯喹差别剂量的药物动力学和临床体现。鉴于羟氯喹比氯喹具有更好的宁静性，以及羟氯喹在细胞中高度收集和长半衰期的药物动力学特征，最优化的方案是第一次利用高剂量羟氯喹让病人体内敏捷取得充足浓度的药物，然后用低剂量维持疗效。他们保举利用硫酸羟氯喹医治新冠肺炎，第一天400 mg，一日口服2次；第二到第五天，200mg，一日口服2次。中国报道氯喹和羟氯喹医治新冠肺炎的三篇文章被美国CDC最新的利用指南（Information for Clinicians on Therapeutic Options for COVID-19 Patients）援用。
法国临床实验
法国的病毒学家Didier Raoul传授构造完成了一项开放标签非随机临床实验，法国的研讨用羟氯喹替换了中国《新型冠状病毒肺炎》指南保举的磷酸氯喹。 研讨职员用羟氯喹医治了26名冠状病毒患者，此中包罗6名承受了抗生素阿奇霉素医治的患者。次要尽头（Primary endpoint）是病毒的核酸第六天病毒扫除率，主要尽头（Secondary outcomes）是医治时期的病毒扫除率，临床症状的跟踪随访，包罗体温、呼吸率、住院工夫和殒命率，以及医治反作用[fǎn zuò yòng]的产生状况。
2019年3月16日，研讨职员在International Journal of Antimicrobial Agents宣布了他们的发明。 后果标明，承受羟氯喹（200mg一次，一天3次）和阿奇霉素（500mg第一天，随后第2-4天，天天250mg）医治的一切六名患者在第六地利病毒检测均呈阴性。 单用羟氯喹医治的20例病人中，有六天后57.1％的新冠病毒呈阴性。 在由其他16名患者构成的比较组中，只要12.5％的病人病毒检测呈阴性（图2）。
法国团队的神奇之处是举行了药物组合实行，天下上第一次报道药物医治可以让100%用药组病人体内的新冠病毒在短工夫内转阴，这让羟氯喹在浩繁实验药物中锋芒毕露[fēng máng bì lù]，惹起全天下存眷。阿奇霉素作为抗生素，对羟氯喹的加成作用机制还不明白，但至多可以使新冠肺炎兼并细菌熏染的病人获益。
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图2，羟氯喹对新冠肺炎的医治结果（引自Gautret et al.,2020）
美国临床察看
3月19日，美国FDA同意羟氯喹和瑞德西韦作为医治新冠肺炎的怜悯用药，供临床大夫利用。美国临时还没有临床实验的数据报道。3月22日，纽约William Grace大夫承受福克斯新闻采访时吐露，纽约大夫曾经将羟氯喹联合阿奇霉素医治一些新冠肺炎重症患者，察看到病人的症状有分明恶化，Lenox Hill 医院近100个用药病人中没有呈现殒命病例。
美国CDC最新的诊疗指南没有保举羟氯喹的利用剂量，但共享了美国一些临床大夫现在的三种利用剂量：1）第一天400mg，一天口服两次，继续五天。2）第一天 400 mg，一天口服两次，然后连续四天200mg，一天口服两次。3）第一天600 mg，一天口服两次，然后第二至第五天天天400mg。
参照了中国磷酸氯喹单药方案，法国羟氯喹和阿奇霉素适用方案，以及韩国羟氯喹和硫酸锌适用方案，美国纽约Vladimir Zelenko大夫在网络上分享了羟氯喹、阿奇霉素和硫酸锌构成的团结用药方案。 详细如下： 羟氯喹 200mg，一天两次，一连五天；阿奇霉素 500mg，一天一次，一连五天；硫酸锌220mg，一天一次，一连五天。Vladimir Zelenko大夫的团队接诊了350位新冠肺炎病人，利用以上团结用药方案，零殒命，零住院，零气管插管。 别的，除了约莫10％的临时性恶心和腹泻患者外，没有发明任何分明的反作用[fǎn zuò yòng]。并且用药组病人没有归入年老及轻症患者，这个音讯假如可以被别的机构反复，将会十分令人奋发。
诺华、Mylan和Teva三大制药公司已将将万万羟氯喹片剂救济给全美医院，信赖不久会有更多临床数据报道。
羟氯喹的防备潜力
羟氯喹除了可以克制新冠病毒复制，也可以阻断新冠病毒进入人体。基于此机理，羟氯喹用于防备易动人群（好比医护职员）熏染新冠肺炎的临床实验在展开中。美国展开一项羟氯喹防备新冠的临床实验（NCT04308668），方案入组1500人，随机分入比较组合实验组，目标是研讨羟氯喹能否可防备新冠。本研讨方案归入已往3天与新冠病人亲密打仗(一线医护大概和病人住统一屋)，现在没有症状的职员。邮寄羟氯喹大概维生素抵家门口(全美双盲实验)供受试者利用。200mg片剂，第一次口服 800 mg， 6到8小时后口服 600 mg，然后天天600mg一次，一连4天。
英国牛津大学启动了大范围新冠肺炎防备性临床实验（NCT04303507），方案入组1万人，旨在研讨氯喹在新冠肺炎防备方面的才能。本研讨方案归入16岁以上未被确诊为新冠肺炎但具有熏染危害的职员（受试者需在医疗机构或其他高表露危害情况中事情，大概是大概表露的相干参研医院的病人或支属，大概其他高危害人群）。服用剂量为10mg/kg，然后天天150mg服用3个月。
结论与瞻望
现在全天下疫情伸张，大有一发不行收的势头，196个国度受熏染，许多盛行病学专家展望新冠肺炎不会短期消散，大概继续2-3年。疫苗研发速率迟缓，老药新用在疫情告急的状况下被寄以厚望。多国多地的证据配合标明羟氯喹具有克制病毒复制和克制病毒诱导的宿主炎症反响，分外是小型临床实验和临床察看数据均表现羟氯喹可以改进病人症状。法国羟氯喹和阿奇霉素团结用药方案使100%用药组病人病毒转阴；美国大夫羟氯喹、阿奇霉素、硫酸锌团结用药使病人零殒命、零住院、零插管，这些后果假如可以失掉别的机构反复，将会十分令人奋发。羟氯喹可以阻断新冠病毒入侵人体，也提醒羟氯喹具有防备熏染新冠病毒的作用。因而，羟氯喹具有防备、医治新冠肺炎轻重症的通吃潜力。新冠肺炎的开展包罗三个阶段（图3）：第一阶段轻度，晚期熏染（Stage I-Early Infection）；第二阶段中度，肺部受损（Stage II–Pulmonary Involvement）；第三阶段重症，体系性高度炎症（ Stage III– Systemic Hyperinflammation）。在分子机理上，羟氯喹可以阻断新冠病毒进入人体细胞，克制病毒复制，克制细胞因子风暴，天下列国多项临床实验正在开展，以验证羟氯喹在表露前防备、表露后防备、轻症医治、中度病人医治、重症医治中的作用。
图3, 新冠肺炎发病阶段（引自Journal of Heart and Lung Transplantation）
从制药的角度，大范围多中心双盲比较临床实验才是证明一个药能否宁静的尺度。法国的临床实验只招募了36人，充其量只相称于一个临床二期实验，并且不是随机比较，在制药汗青上，临床二期无效而在临床三期失败的案例许多。只管特朗普把羟氯喹看成改动游戏规矩（Game Changer）的药物，美国NIH国度过敏和流行症[liú háng zhèng]研讨所长处福西博士（Anthony Fauci）和FDA局长哈恩博士（Stephen Hahn）严守迷信准绳，均表现必要更多证据才干决议羟氯喹能否宁静无效，也便是说现在从迷信的角度还不敷以说羟氯喹是人民的新盼望。对新冠病毒致病机理的深化研讨会给制药方案更多开辟，凯发等待更少数据证明无效宁静的单药医治办法和组合办法。
假如现在FDA同意的羟氯喹和瑞德西韦怜悯用药共同帮助疗法可以将新冠肺炎病亡率降到与流感相近程度（0.1%）或以下，正在验证中的羟氯喹防备用药可以无效掩护表露前和表露后的医护职员，那么新冠肺炎对天下的负面影响和次生灾祸就会被控制，平凡老黎民对新冠肺炎的恐慌也会失掉缓解，社会运动也可以失掉肯定水平的规复。除了羟氯喹在浩繁实验用药中锋芒毕露[fēng máng bì lù]，别的药物也在研发，新的药物靶点也在验证中。经过列国科研和临床数据的疾速分享，以及继续的药物研发和疫苗研发，信赖人类终极可以控制新冠肺炎。